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【靶点聚焦】三阴性乳腺癌靶点全解析

2021-12-20 11:34    浏览量:282
乳腺癌是临床常见的恶性肿瘤之一,也是女性罹患最多的癌症。根据雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)(统称为激素受体HRs)和人类表皮生长因子受体2(HER2,也称为ERBB2)的状态分为Luminal A型、Luminal B型、HER-2阳性型和三阴性(Triple-negative breast cancer,TNBC)等不同的亚型。

三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种高度异质性的、复发率和远端转移率最高的乳腺癌亚型,因缺乏激素受体和HER2蛋白的表达,目前有效的治疗手段仍十分有限,即使是免疫疗法,患者的缓解率也只有10-20%左右。尤其是对于中晚期三阴性乳腺癌患者的临床治疗方案仍以化疗为主。因此,寻找更多更有效的乳腺癌靶点以及治疗方法至关重要目前获批的或者进入临床的用于治疗乳腺癌的抗体可以分为三大类:1)靶向肿瘤表面抗原的单克隆抗体;2)以PD-1和PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制性抗体;3)抗体偶联药物(ADC)。今天小编就给大家介绍一下这些主要的疗法以及涉及的靶点。

图1 治疗乳腺癌的主要抗体类型(数据来源于文献)

靶向肿瘤表面抗原的单克隆抗体

这类抗体主要是通过结合肿瘤表面的HER2或者其它抗原从而阻断肿瘤细胞生长的相关信号通路,抑制肿瘤的生长,或者是通过抗体介导的ADCC等作用对肿瘤细胞进行杀伤。

图2 三阴型乳腺癌信号转导与肿瘤发生的关键机制(数据来源于文献)

 EGFR

表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor, EGFR)是一种受体酪氨酸激酶,属于ErbB家族,参与血管生成、细胞增殖、转移以及抑制凋亡等过程。研究表明, EGFR蛋白在TNBC中更频繁地过表达,是无病生存期(Disease-free survival,DFS)和总生存期(Overall Survival,OS)的独立预后指标。EGFR可以作为一个潜在的治疗靶点,可使用西妥昔单抗和小分子酪氨酸酶抑制剂治疗。


 VEGF

血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) 在TNBC中表达30-60%,通过刺激内皮细胞增殖、迁移,抑制内皮细胞凋亡,促进血管生成。一项研究发现,与非TNBC患者相比,TNBC患者的肿瘤内VEGF表达量显著升高且TNBC患者的无复发生存期较短。血管生成被认为是驱动肿瘤细胞增殖和生存的关键成分,因此,VEGF也成为治疗TNBC的极具有潜力的靶点。一项TNBC患者辅助贝伐单抗(靶向VEGF-A的单克隆抗体)的研究结果表明贝伐单抗可提高NBC患者的免疫治疗效果。

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FGFR

成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast growth factor receptor, FGFR)是一个跨膜受体家族,在调节细胞功能,包括细胞分化、增殖和血管生成方面发挥重要作用。FGFR异常信号通过多种基因改变机制(包括点突变和激活突变、融合/重排和扩增)促进肿瘤发生,并且与肿瘤转移和生存率降低直接相关 。因此,FGFR也被认为是一个潜在的乳腺癌治疗靶点 。

FGFR 1-4包含受体酪氨酸激酶,虽然在激素受体阳性BC中,FGFR1扩增与预后较差相关,但其在TNBC中的作用仍存在争议。FGFR2表达与较差的OS相关。FGFR抑制剂是近年来炙手可热的小分子药物之一,如果三阴性乳腺癌患者也能够受益于FGFR抑制剂,患者的生存率将会极大的改善。然而,乳腺癌患者对FGFR抑制剂治疗产生的耐药性是目前影响临床获批的最大阻碍 。也有临床前数据研究了抗FGFR异构体的抗体和纤维母细胞生长因子配体抑制剂的疗效,在包括BC在内的实体瘤的I期临床试验中显示出令人鼓舞的效果。

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NOTCH信号通路相关靶点

NOTCH信号通路激活许多与细胞分化、增殖和细胞死亡相关的基因。NOTCH信号通路由4个受体(NOTCH -1、NOTCH -2、NOTCH -3、NOTCH -4)组成,它们与5个配体(Delta-like 1、Delta-like 3、Delta-like 4、Jagged1和Jagged-2)相互作用。而在乳腺癌中,功能突变的NOTCH在TNBC中约占10%。研究表明NOTCH-1和阳性淋巴结状态与Jagged-1和更大的肿瘤状态之间存在相关性。也有研究表明,NOTCH-1、NOTCH-4或Jagged-1表达的增加与生存期降低等相关的不良预后因素有关,因此靶向抑制NOTCH信号转导通路可能对乳腺癌治疗有益。针对这一途径开发已经开发了许多抑制剂。

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PRLR

PRLR(催乳素受体)是I类细胞因子受体,其与 PRL,GH或者PL结合后会激活下游Jak/Stat、PI3-kinase/AKT 和MAPK 信号通路,从而导致肿瘤细胞的增值。LFA102是一个PRLR的人源化单克隆抗体,LFA102结合PRLR后抑制PRL,GH或者PL的结合从而抑制肿瘤的增值,并且通过抗体的ADCC效应进一步对肿瘤细胞进行杀伤。


Cop1

以PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂疗法虽然疗效显著,但是只有少部分NTBC患者能从中获益。TNBC的免疫抑制性肿瘤微环境降低了肿瘤对这类药物的有效应答,因此如果能找到新靶点来重编程肿瘤微环境,将有助于提高TNBC中免疫治疗的疗效。9月27日,在Cell发表的一项最新研究中,来自Dana-Farber癌症研究所的研究人员发现癌细胞中E3泛素连接酶Cop1的缺失会减少巨噬细胞相关趋化因子的分泌和肿瘤巨噬细胞浸润,并能增强肿瘤对免疫检查点抑制剂治疗的应答,因此Cop1是提高TNBC免疫治疗效果的潜在靶点。

    

以PD-1和PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂

免疫系统通常在预防肿瘤发生中发挥重要作用,多种机制的免疫逃逸是恶性肿瘤发生发展的关键过程,免疫治疗开启了乳腺癌治疗的新纪元。众所周知,PD-1可以与PD-L1PD-L2结合,这种相互作用诱导T细胞抑制,因此通常介导自我耐受性和逃避免疫微环境的肿瘤。PD-L1通常在TNBC中表达约20%,并与较差的预后特征相关。针对PD-1和PD-L1的单克隆抗体有效降低免疫系统的下调,导致免疫介导的抗肿瘤反应。PD-L1的表达可以提高pCR率、无转移生存和OS相关。多项试验证明了免疫检查点抑制剂在早期TNBC中的潜在有益作用。

2019年美国FDA批准了PD-L1抑制剂阿特珠单抗 (Atezolizumab) )联合nab-紫杉醇 (Abraxane),用于一线治疗无法切除的局部晚期或转移性PD- L1阳性三阴性乳腺癌,也成为首个针对乳腺癌的免疫治疗方案。

KEYNOTE-522研究是一项前瞻性、随机安慰剂对照的帕博利珠单抗联合化疗用于TNBC新辅助治疗的研究,结果显示帕博利珠单抗在转移性TNBC一线治疗中具有良好的抗肿瘤活性和可控制的安全性,化疗联合PD-1单抗也能够提升抗肿瘤疗效。

Keynote 355试验评估了Pembrolizumab联合化疗作为一线治疗转移性疾病的疗效,2021 ESMO大会上,发表了的最终研究结果表明pembrolizumab联合化疗显著改善了PD-L1阳性患者的PFS和OS。

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抗体抗体偶联药物

抗体偶联药物(ADC) 一种人源化或人类单克隆抗体,通过化学接头与高度细胞毒性的小分子(有效载荷)偶联而成,具有“生物导弹”之称。ADC成就了乳腺癌新的治疗时代。在TNBC中已经发现了几种极具前景的靶点,如TROP-2, GPNMB(Osteoactivin),LIV-1,Cadherin-6等。


TROP-2

TROP-2是一种I型跨膜糖蛋白,TROP-2在细胞迁移、增殖、细胞周期进展和转移中发挥重要作用,在乳腺癌、肺癌等人类上皮癌中表达更高,这使TROP-2在肿瘤治疗领域成为了一个很好的靶点。

2021年4月,吉利德宣布旗下靶向TROP-2的ADC Trodelvy(sacituzumab govitecan)获FDA完全批准,治疗无法切除局晚期或TNBC成人患者。Trodelvy由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与SN-38偶联而成,DAR高达7.6:1。Trodelvy与TROP-2靶向结合并递送抗癌制剂SN-38来杀死癌细胞。

12月7日,第一三共和阿斯利康公布了TROP-2靶向抗体药物偶联物(ADC)datopotamab deruxtecan(Dato-DXd,DS-1062a)在1期试验TROPION-PanTumor01研究中治疗TNBC的最新数据。

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GPNMB

GPNMB参与细胞迁移、侵袭、血管生成或上皮间质转化等过程,在TNBC中高度过表达,是BC中预后不良的生物标志物。


LIV-1

LIV-1是一种锌转运蛋白STAT3下游靶蛋白,参与细胞粘附和上皮-间质转化,研究发现LIV-1在转移性乳腺癌及肺癌、头颈癌、食管癌和胃癌等其他几种癌症中有异常表达。

Ladiratuzumab vedotin利用了Seattle   Genetics的专有ADC技术,将靶向LIV-1的单克隆抗体与细胞毒素MMAE连接在一起。在一项1/2期临床试验中,Ladiratuzumab vedotin和默沙东公司的PD-1抑制剂Keytruda联用,在治疗不可切除和转移性三阴性乳腺癌患者时,达到54%的客观缓解率。

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CA6

CA6在实体瘤中有选择性表达,是ADC治疗的理想靶点。SAR566658由靶向CA6的抗体huDS6与DM4组成。在一项涉及 114 名患者的 I 期临床试验中,190 mg/m2 和 90 mg/m2 剂量组中 60% 的患者在第一天和第八天出现肿瘤消退。

图3 已获批或处于临床阶段的治疗乳腺癌的ADC(数据来源于文献)

ACROBiosystems

ACROBiosystems作为深耕靶点蛋白领域数年,开发了VEGF/EGFR/TROP-2/LIV-1/ GPNMB等一系列高活性、高纯度、多种属、多标签的乳腺癌相关靶点蛋白,全面助力乳腺癌药物及疗法研发。

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种属标签丰富:提供Human, Mouse, Cynomolgus等多种属;His, Fc, His & Avi, tag free等多标签

严格质控:纯度经SDS-PAGE/MALS方法验证,生物活性经SPR/BLI/ELISA验证

 全面技术支持:可免费提供实验protocol


部分乳腺癌靶点
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EGFR VEGF FGFR
NOTCH TROP-2 GPNMB
LIV-1 CA6 PRLR

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验证数据


>高纯度—MALS验证



The purity of Human EGF R, His Tag(Cat. No. EGR-H5222) was more than 90% and the molecular weight of this protein is around 90-115 kDa verified by SEC-MALS.


>多种应用场景

>>>抗体药物的筛选和鉴定

活性(Bioactivity-ELISA


Immobilized Human TROP-2, His Tag (Cat. No. TR2-H5223) at 1 μg/mL (100 μL/well) can bind Mouse Monoclonal Antibody Against Human TROP-2, Mouse IgG1 with a linear range of 0.1-2 ng/mL (QC tested).

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活性(Bioactivity-SPR


Anti-LIV-1 mAb immobilized on CM5 can bind Human LIV-1, Fc Tag (Cat. No. LV1-H5254) with an affinity constant of 1.74 nM as determined in a SPR assay (Biacore T200) (Routinely tested).

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